Tabletas Rapamune: Prospecto

Las concentraciones mínimas de sirolimus en sangre total, medidas por LC/MS/MS en pacientes con trasplante renal, se correlacionaron significativamente con el AUCτ,ss. Tras la administración repetida dos veces al día sin una dosis de carga inicial en un estudio de dosis múltiples, la concentración mínima promedio de sirolimus aumenta aproximadamente de 2 a 3 veces durante los 6 días iniciales de tratamiento, momento en el cual se alcanza el estado estacionario. Una dosis de carga de 3 veces la dosis de mantenimiento proporcionará concentraciones cercanas al estado estacionario en 1 día en la mayoría de los pacientes [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]. Tras la administración repetida, dos veces al día, sin una dosis de carga inicial en un estudio de dosis múltiples, la concentración mínima promedio de sirolimus aumenta aproximadamente de 2 a 3 veces durante los 6 días iniciales de tratamiento, momento en el cual se alcanza el estado estacionario. Una dosis de carga de 3 veces la dosis de mantenimiento proporcionará concentraciones cercanas al estado estacionario en 1 día en la mayoría de los pacientes [consulte Posología y administración (2.3, 2.5), Advertencias y precauciones (5.17)]. Una dosis de carga de 3 veces la dosis de mantenimiento proporcionará concentraciones cercanas al estado estacionario en 1 día en la mayoría de los pacientes [consulte Posología y administración (2.3, 2.5), Advertencias y precauciones (5.15)]. En general, las reacciones adversas relacionadas con la administración de Rapamune dependieron de la dosis/concentración.

• En estudios de desarrollo embriofetal en ratas, se administró sirolimus por vía oral a ratas preñadas durante el período de organogénesis (día de gestación 6-15).
• Las siguientes concentraciones de sirolimus (equivalente cromatográfico) se observaron en estudios clínicos de fase 3 para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes con trasplante renal de novo [consulte Estudios clínicos].
• La supresión excesiva del sistema inmunológico también puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas como la tuberculosis, las infecciones mortales y la sepsis.

La seguridad se evaluó en un ensayo controlado en el que participaron 89 pacientes con linfangioleiomiomatosis, 46 de los cuales fueron tratados con Rapamune [consulte Estudios clínicos (14.7)]. Las siguientes concentraciones de sirolimus (equivalente cromatográfico) se observaron en estudios clínicos de fase 3 para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes con trasplante renal de novo [consulte Estudios clínicos (14)]. Las reacciones adversas que ocurren con una frecuencia ≥ 20% en el grupo de tratamiento con Rapamune y mayor que con placebo incluyen estomatitis, diarrea, dolor abdominal, náuseas, nasofaringitis, acné, dolor en el pecho, edema periférico, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, mareos, mialgia. En pacientes con riesgo inmunológico bajo a moderado, la continuación del tratamiento combinado con ciclosporina más allá de los 4 meses posteriores al trasplante sólo debe considerarse cuando los beneficios superen los riesgos de esta combinación para los pacientes individuales.

Pacientes Con Insuficiencia Renal

Se debe tener precaución al utilizar agentes (p. ej., aminoglucósidos y anfotericina B) que se sabe que tienen un efecto nocivo sobre la función renal. La seguridad se evaluó en un ensayo controlado en el que participaron 89 pacientes con linfangioleiomiomatosis, 46 de los cuales fueron tratados con Rapamune [ver Estudios clínicos]. Las reacciones adversas al medicamento observadas en este ensayo fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido para los pacientes con trasplante renal que reciben Rapamune, con la adición de disminución de peso que se informó con una mayor incidencia con Rapamune en comparación con el placebo. Las reacciones adversas que ocurren con una frecuencia ≥20% en el grupo de tratamiento con Rapamune y mayores que con placebo incluyen estomatitis, diarrea, dolor abdominal, náuseas, nasofaringitis, acné, dolor en el pecho, edema periférico, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, mareos, mialgia, e hipercolesterolemia.



Se debe administrar una dosis de carga de Rapamune equivalente a 3 veces la dosis de mantenimiento, es decir, una dosis de mantenimiento diaria de 2 mg debe ir precedida de una dosis de carga de 6 mg. Se debe utilizar la monitorización terapéutica de los fármacos para mantener las concentraciones del fármaco sirolimus dentro del rango objetivo [consulte Monitorización terapéutica de los fármacos ]. Cuando se usa en combinación con ciclosporina, las concentraciones mínimas de sirolimus deben mantenerse dentro del rango objetivo [consulte Estudios clínicos (14), Farmacología clínica (12.3)].

Tabletas De Rapamune – Farmacología Clínica

Se debe utilizar la monitorización terapéutica del fármaco para mantener las concentraciones del fármaco sirolimus dentro del rango objetivo [consulte Posología y administración (2.5)]. En un segundo estudio que evaluó la seguridad y eficacia de la conversión de tacrolimus a Rapamune 3 a 5 meses después del trasplante de riñón, se observó una mayor tasa de eventos adversos, interrupciones debido a eventos adversos, rechazo agudo y diabetes mellitus de nueva aparición después de la conversión a Rapamune. Tampoco hubo beneficio con respecto a la función renal y se observó una mayor incidencia de proteinuria después de la conversión a sirolimus [(ver Estudios clínicos)]. La elegibilidad para la aleatorización incluyó ningún episodio de rechazo agudo o rechazo vascular de grado 3 de Banff en las 4 semanas previas a la asignación aleatoria, creatinina sérica ≤4,5 mg/dl y función renal adecuada para soportar la abstinencia de ciclosporina (en opinión del investigador). El criterio de valoración principal de eficacia fue la supervivencia del injerto a los 12 meses después del trasplante.



Se recomienda la monitorización terapéutica del fármaco en todos los pacientes que reciben sirolimus. El perfil de seguridad antes de la aleatorización (inicio de la retirada de ciclosporina) fue similar al de los grupos de 2 mg de Rapamune en los Estudios 1 y 2. Para los pacientes que reciben Rapamune con ciclosporina, el tratamiento con Rapamune debe iniciarse con una dosis de carga de hasta 15 mg el día 1 después del trasplante. Se debe obtener un nivel mínimo entre los días 5 y 7 y, posteriormente, se debe ajustar la dosis diaria de Rapamune [consulte Monitoreo terapéutico de medicamentos ]. La inmunosupresión puede provocar una mayor susceptibilidad a las infecciones y el posible desarrollo de linfoma. Sólo los médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y manejo de pacientes con trasplante renal deben usar Rapamune® para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales. El médico responsable de la terapia de mantenimiento debe tener la información completa necesaria para el seguimiento del paciente [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Reacciones Adversas/efectos Secundarios

La seguridad y eficacia de Rapamune Oral Solution para la prevención del rechazo de órganos después de un trasplante renal se evaluaron en dos ensayos controlados, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego. Estos estudios compararon dos niveles de dosis de Rapamune Solución Oral (2 mg y 5 mg, una vez al día) con azatioprina (Estudio 1) o placebo (Estudio 2) cuando se administra en combinación con ciclosporina y corticosteroides. En este ensayo se inscribieron setecientos diecinueve (719) pacientes y se los aleatorizó después del trasplante; 284 fueron asignados al azar para recibir Rapamune Solución Oral 2 mg/día; 274 fueron aleatorizados para recibir Rapamune solución oral 5 mg/día y 161 para recibir azatioprina 2-3 mg/kg/día.



Los rangos de concentración mínima de 24 horas recomendados anteriormente para sirolimus se basan en métodos cromatográficos. Actualmente, en la práctica clínica, las concentraciones de sirolimus en sangre total se miden mediante metodologías tanto cromatográficas como de inmunoensayo.

Lo Que Hace Rapamune

En este ensayo se inscribieron quinientos setenta y seis (576) pacientes y se los aleatorizó antes del trasplante; 227 fueron asignados al azar para recibir Rapamune Solución Oral 2 mg/día; 219 fueron aleatorizados para recibir Rapamune solución oral 5 mg/día y 130 para recibir placebo. En ambos estudios, el criterio de valoración principal de eficacia fue la tasa de fracaso de la eficacia en los primeros 6 meses después del trasplante. El fracaso de la eficacia se definió como la primera aparición de un episodio de rechazo agudo (confirmado mediante biopsia), pérdida del injerto o muerte. Rapamune administrado por vía oral, en dosis de 2 mg/día y 5 mg/día, redujo significativamente la incidencia de rechazo de órganos en pacientes con trasplante renal de riesgo inmunológico bajo a moderado a los 6 meses después del trasplante en comparación con azatioprina o placebo [ver Clínica Estudios]. No hubo ninguna ventaja de eficacia demostrable con una dosis de mantenimiento diaria de 5 mg con una dosis de carga de 15 mg sobre una dosis de mantenimiento diaria de 2 mg con una dosis de carga de 6 mg.

• A los 3 meses, 430 pacientes fueron aleatorizados por igual para continuar con Rapamune con tratamiento con ciclosporina o recibir Rapamune como régimen de mantenimiento después de la retirada de ciclosporina.
• Para pacientes con trasplante renal de novo, se recomienda que la solución oral y las tabletas de Rapamune se utilicen inicialmente en un régimen con ciclosporina y corticosteroides.
• El médico responsable de la terapia de mantenimiento debe tener la información completa necesaria para el seguimiento del paciente [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].
• Se debe utilizar la monitorización terapéutica de los fármacos para mantener las concentraciones del fármaco sirolimus dentro del rango objetivo [consulte Monitorización terapéutica de los fármacos ].
• Para disminuir el efecto de esta interacción con la ciclosporina, se recomienda tomar Rapamune 4 horas después de la administración de la solución oral de ciclosporina (MODIFICADA) y/o las cápsulas de ciclosporina (MODIFICADA).
• Tras la administración repetida, dos veces al día, sin una dosis de carga inicial en un estudio de dosis múltiples, la concentración mínima promedio de sirolimus aumenta aproximadamente de 2 a 3 veces durante los 6 días iniciales de tratamiento, momento en el cual se alcanza el estado estacionario.

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